PostHeaderIcon Синдром Золлингера—Эллисона (гастринома)

Болезни пищеварительных путей - Пептическая язва

В 1955 г. Золлингер и Эллисон описали синдром, который в настоящее время называется их именем, — это язвенная болезнь верхних отделов пищеварительных путей, при которой резко повышается секреция соляной кислоты в желудке и появляется опухоль бета-островковых клеток поджелудочной железы.


Этиология и патогенез. Золлингер и Эллисон в своей оригинальной трактовке синдрома предполагали, что язвенная болезнь в этом случае обусловлена высво­бождением секрета из опухоли островковых клеток, которая стимулирует увеличение секреции кислоты в желудке. Их предложение было скорригировано, когда в 1960 г. при изучении экстрактов из опухоли установили, что они действительно стимулируют повышение кислотности содержимого желудка. Впоследствии определили, что опухоли поджелудочной железы содержат гастрин и что его большое количество высвобождается в кровоток, составляя патофизиологическую основу синдрома. Гастринсодержащие опухоли в связи с этим назвали гастриномами. Гастрин был получен из этих опухолей методом химической изоляции полипептидов, состоящих из аминокислот, и пептидов, идентичных таковым в молекуле гастрина человека. Кроме того, в гастриномах и сыворотке больных с синдромом Золлингера—Эллисона при радиоиммунном методе исследования определяются большие количества гастрина.
В большинстве случаев гастрины локализуются в поджелудочной железе. Обычно они бывают множественными и представляют собой первичные опухоли. Гастриномы поджелудочной железы, единичные или множественные, варьируют в размерах (2 мм — 20 см и более в диаметре). У 1/2—2/3 больных множественные гастриномы, как упомянуто, локализуются в поджелудочной железе, но более половины из них не идентифицируют при операции. Обычно нх обнаруживают в теле или хвосте железы. Примерно у 13 % больных с синдромом Золлингера—Эллисона опухоли определяют в стенке проксимальной части двенадцатиперстной кишки, реже в других участках, в том числе в области ворот селезенки и очень редко в желудке. Первичные гастриномы, окруженные лимфоидной тканью, обнаруживают в проксимальных отделах поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки и селезенке. Они могут быть приняты за метастазы в региональны» лимфатические узлы, несмотря на их большие различия. В редких случаях синдром бывает связан с эктопическими гастринсодержащими опухолями, например с аденомами околощитовидных желез и яичников. Многие (можно сказать большинство) гастринсекретирующие опухоли островковых клеток содержат разнообразные гормоны, которые могут высвобождаться или не высвобождаются, но обычно их действие клинически не проявляется. К ним относятся адренокортикотропиый гормон, глюкагон, инсулин, панкреатический полипептид и сосудоактивный кишечный пептид. Истинная частота этих гормонов, содержащихся или высвобождающихся этими опухолями, неизвестна. Примерно у 1/3 больных с гастрииомами повышен уровень панкреатического полипептида в сыворотке. Примерно в 2/3 опухолей в этом случае гистологически или биологически определяют малигнизацию, а примерно у половины больных на момент диагностики заболевания они прорастают в печень. Злокачественные гастриномы растут обычно медленно. Примерно у 1/2— 2/3 больных они метастазируют в регионарные лимфатические узлы и печень. Они могут распространяться также по брюшине, в селезенку, кости, кожу и медиастинальное пространство. При световой микроскопии определяется их сходство с карциноидом, особенно если они развиваются из слизистой оболочки тонкой кишки или желудка. Гиперплазия островковых клеток поджелудочной железы определяется примерно у 10 % больных. Гиперплазия островков, сопровождающая распознаваемую или неидентифицируемую гастриному, представляется обусловленной или скорее следствием, нежели причиной избыточного высвобождения гастрина, поскольку он отсутствует в гиперплазированной ткани.
В большинстве гастрином примерно 90—95 % гастрина находится в форме его гептадекапептида (G-17, или малый гастрии), в остальных гастриномах он представлен большим гастрином (G-34). В противоположность этому почти 2/3 свободно циркулирующего гастрина у больных с гастриномой находится в форме G-34, a оставшаяся часть—в форме G-17. Однако небольшие количества гастрина той и другой формы могут определяться в сыворотке. Париетальные клетки увеличиваются в своей массе в 3—6 раз по сравнению с нормой вследствие трофического действия на них гастрина. У 20—25 % больных с синдромом Золлингера—Эллисона гастринома является составной частью множественных эндокринных неоплазм 1 типа, представляющих собой аутосомно-доминантное заболевание с высокой степенью пенетрантности и вариабельности экспрессии гена. У больных в этом случае обнаруживают гиперплазию, аденому или: карциному околощитовидных желез, островков поджелудочной железы и гипофиза. Гиперпаратиреоз определяют у 87 % больных с синдромом множественной эндокринной неоплазии и почти у половины из них выявляют гастриному.
Истинная частота синдрома неизвестна, но примерно в 0,1 — 1 % случаев он определяется при пептических язвах. Он встречается у лиц любого возраста, но его первые признаки обычно появляются в возрасте 30—60 лет.


Клинические проявления. У 90—95 % больных с гастриномой определяют язвенный процесс в пищеварительных путях. У большинства из них, но не у всех, выражена желудочная гиперсекреция. Симптомы часто бывают сходными с таковыми при типичной язвенной болезни. Однако симптомы, обусловленные язвой, иногда появляются внезапно, прогрессируют и приобретают хронический характер, обычно с большим трудом поддаются медикаментозному и хирургическому лечению. Анатомическая локализация язв при гастриноме аналогична, но не идентична таковой при обычном язвенно-пептическом процессе. Почти у 75 % больных с гастриномой язвы определяются в первой части двенадцатиперстной кишки или желудке; оии обычно единичны, но могут быть множественными. В последнем случае язвы локализуются в других отделах двенадцатиперстной кишки и даже в тощей кишке. У больных одной из обследованных групп язвы в 14 % случаев локализовались вне первой части двенадцатиперстной кишки и в 11 % — в тощей кишке. Они нередко рецидивируют, кровоточат, происходит их перфорация, и если после операции без тотальной резекции желудка по поводу пептических язв, при которой синдром Золлингера—Эллисона не определяется, симптоматика не исчезает, следует диагностировать гастриному.
Почти 40 % больных страдают диареей, и примерно у 7 % больных с гастриномой диарея появляется в отсутствие язвенной болезни. Диарея обусловлена поступлением большого количества соляной кислоты в проксимальную часть двенадцатиперстной кишки и может купироваться аспирацией желудочного сока. Избыток соляной кислоты способствует уменьшению в просвете проксимального и дистального отделов тощей кишки рН соответственно до 1,0 и 3,6. Слизистая оболочка тонкой кишки может быть воспалена вследствие повреждающего воздействия больших количеств соляной кислоты и пепсина. Стеаторея, которая выявляется реже диареи, обусловлена инактивацией липазы поджелудочной железы из-за большой концентрации кислоты в проксимальном отделе тонкой кишки и уменьшения в ее просвете количества желчных кислот. Последнее связано с преципитацией большей части желчных кислот при низком значении рН. Это приводит к нарушению формирования мицелл, что в свою очередь вызывает снижение абсорбции в кишечнике жиров и моноглицеридов. У некоторых больных нарушаются процессы всасывания витамина В12, что не корригируется добавлением внутреннего фактора. Несмотря на то что его секреция остается в пределах нормы, уменьшение кислотности в просвете тонкой кишки связано с регулированием абсорбции витамина B12, нейтрализацией кислотности содержимого кишечника, но механизм, объясняющий снижение рН под влиянием внутреннего фактора, неизвестен.
Диарея у больных с гастриномой неизменно сопровождается гиперсекрецией желудочной соляной кислоты. (Этого не происходит у больных с обычной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с тем же уровнем секреции кислоты; причины этих различий неясны.) Выражена диарея бывает и при других не бета-клеточных опухолях поджелудочной железы, обычно сочетающихся с гипосекрецией соляной кислоты или даже с ахлоргидрией (панкреатическая холера, или синдром водной диареи, гипокалиемии и ахлоргидрии). В большинстве случаев этот синдром связан, по-видимому, с высвобождением гастриномой сосудоактивного кишечного пептида.


Диагноз. Гастриному следует заподозрить у больного с соответствующим симптомокомплексом, особенно если у него выражена гиперсекреция соляной кислоты в желудке. У 2/3 больных при этом исходный выброс желудочной кислоты (ИВК) превышает 15 мЭкв/ч. В некоторых случаях он может превышать 00 мЭкв/ч. Однако этот показатель существенно перекрывается уровнем секреции кислоты у больных с гастриномой, язвой двенадцатиперстной кишки и у здорового человека. При гастриноме ИВС часто составляет более 60 % от уровня, вызванного максимальной стимуляцией, а у здоровых и при обычной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки он составляет менее 60 % от максимальной секреции. Учитывая эти часто встречающиеся различия, соотношение исходного уровня кислоты и стимулированного нельзя использовать для идентификации больных с гастриномой.
Некоторые рентгенологические признаки могут свидетельствовать в пользу синдрома Золлингера—Эллисона. Выраженная складчатость слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной и иногда тощей кишки, большое количество жидкости в желудке и тонкой кишке нередко определяются при этой патологии. Рентгенологическая картина язвенной болезни, за исключением множественных и дистально расположенных язв, характерна и для обычных пептических язв. Артериография недостаточно адекватна для диагностики гастриномы; первичные опухоли или их метастазы в печень, определяемые во время операции, диагностируются лишь в 20—30 % случаев. Некоторые специалисты считают, что аксиальная компьютерная томография представляет собой несколько более ценный диагностический метод при первичной или метастазирующей гастриноме. Эндоскопическая ретроградная панкреатодуоденография не позволяет подтвердить или исключить гастриному. В некоторых случаях гастриномы стенки двенадцатиперстной кишки выявляют и подтверждают гистологически при дуоденоскопии.
Диагноз у больных с клиническими признаками синдрома Золлингера—Эллисона зависит от выявленного с помощью радиоизотопного метода снижения уровня гастрина в сыворотке. В норме и при типичной язве двенад­цатиперстной кишки натощак он составляет в среднем 40—50 пг/мл и обычно не превышает 150 пг/мг. При гастриноме уровень гастрина почти всегда выше 200 пг/мл, а иногда может повышаться даже до 450 000 пг/мл. Примерно у половины больных с гастриномой уровень гастрина в сыворотке натощак не достигает 1000 пг/мл.
Для выявления гастриномы прибегают к помощи провокационных проб, особенно если у больного не выражена гинергастринемия (т. е. уровень в сыворотке гастрина более 1000 пг/мл). Эти пробы позволяют определить уровень гастрина после внутривенного введения раствора кальция, секретина или после стандартного завтрака.

При проведении секретинового инъекционного теста (Кabi-секретин, 2 ЕД/кг) секретин вводят внутривенно в течение 30—60 с. (Boots-секретин по действию на 1/6 слабее Kabi-секретина, полученного в Каролинском институте Стокгольма. Boots-секретин не используют, поскольку он содержит большое количество гастриноподобного вещества, обладающего иммунореактивностью с антителами к гастрину, в связи с чем может очень быстро увеличить концентрацию гастрина в сыворотке.) Уровень гастрина измеряют до инъекции и после нее каждые 5 мин в течение 30 мин. У здоровых и у больных с обычной язвой двенадцатиперстной кишки он либо не изменяется, либо несколько снижается или увеличивается. При гастриноме, наоборот, после внутривенного введения секретина уровень гатрина заметно повышается, через 5 мин (иногда через 10 мин) достигая 200 пг/мл. Проба с кальцием заключается во внутривенном введении глюконата кальция в дозе 5 мг/(кг- ч) в течение 3 ч. Уровень гастрина в сыворотке измеряют до введения раствора кальция и через каждые 30 мин в течение 4 ч после него. При гастриноме он становится выше исходного в среднем на 50 % и достигает 400 пг/мл и более. При проведении пробы со стандартным завтраком уровень гастрина определяют натощак и через каждые 15 мин в течение 1/2 ч после еды. При гастриноме пик его уровня не увеличивается (или увеличивается незначительно) и не превышает 50 % от такового натощак.
Проба с секретином наиболее ценна для идентификации больного с гастриномой: положительные результаты получают в 95 % случаев, а у больных без гастриномы они всегда отрицательны. После введения раствора кальция более чем у 80 % больных с гастриномой заметно усиливается высвобождение гастрина, однако эта реакция отмечается и у некоторых больных без гастриномы, но с гипер-гастринемией (к примеру, при ахлоргидрии с пернициозной анемией или без нее). У больных с гастриномой уровень гастрина не повышается после введения кальция при отсутствии парадоксального его высвобождения в ответ на введение секретина. Поскольку проба с кальцием в отношении чувствительности или специфичности не обладает преимуществами перед пробой с секретином и поскольку его инъекция потенциально более опасна, ее не рекомендуют проводить с целью диагностики гастрином.
Очень редко (менее 1 %) при язве двенадцатиперстной кишки гиперсекреция соляной кислоты может сопровождаться повышением уровня гастрина в сыворотке из-за гиперфункции и/или гиперплазии гастриновых клеток антрального отдела (G-клетки). Это следует дифференцировать от эффекта секретина или пробного завтрака у больных с гастриномой. У больных с аномалией гастриновых клеток антрального отдела после внутривенного введения секретина уровень гастрина в сыворотке снижается, а после пробного завтрака резко повышается, превышая уровень натощак более чем на 200 %.


Лечение. В общем эти больные не поддаются медикаментозному и хирургическому лечению, эффективному при обычных пептических язвах. Антациды могут вызвать улучшение состояния больного и редко способствуют заживлению язвы или затуханию симптоматики. Частичная резекция желудка (с ваготомией или без нее либо пилоропластика с ваготомией) часто сопровождается быстрым, иногда молниеносным, рецидивом язвенного процесса. Многих больных с гастриномой оперируют неоднократно, особенно если диагноз вначале не был поставлен правильно. Смертность бывает ниже, если гастрэктомию производят как первичную операцию. В связи с этим при показаниях операцией выбора у больного с гастриномой служит тотальная, а не субтотальная гастрэктомия.
Получение новых эффективных лекарственных средств и усовершенствование диагностических методов позволяют повысить и эффективность лечения. При синдроме Золлингера—Эллисона, обусловленном гастриномой, клинические признаки и распространенность болезни очень разнообразны. Успех лечения зависит от того, насколько оно индивидуализировано.

 

Материалы, представленные на сайте, служат лишь для ознакомления и не могут являться руководством для самостоятельной диагностики и лечения.