PostHeaderIcon Механизмы детоксикации

Болезни печени и желчных путей - Нарушения процессов метаболизма в печени

Водорастворимые препараты и эндогенные субстанции обычно в неизмененном виде выделяются с мочой или желчью. Однако жирорастворимые соединения имеют тенденцию накапливаться в организме и влияют на клеточные процессы, если только они ие превратились в менее активные соединения или метаболиты, которые легче растворяются в воде и легче выделяются. Печеночный кровоток, связывание белков и способность печени к выведению лекарственных веществ относятся к основным факторам, способствующим лекарственному клиренсу. Печень играет важную роль в метаболизме многих экзогенных препаратов и эндогенных гормонов благодаря нескольким ферментным системам, принимающим участие в биохимических превращениях. Относительная важность этих факторов варьирует в зависимости от того, насколько успешно препарат выводится печенью. Различают два основных типа реакций. Реакции 1-й фазы осуществляют химические превращения реактивных групп путем окисления, восстановления, гидроксилирования, сульфо-окисления, дезаминирования, деалкилирования или метилирования. В этих превращениях обычно участвует одна из нескольких ферментных систем, в том числе ок-сидазы со смешанной функцией, цитохромы Ъъ и Р-450 (микросомальные) и глу-татион С-ацилтрансферазы (цитоплазматические). Эти биохимические реакции обычно способствуют инактивации лекарственных веществ, таких как барбитураты и бензодиазепины. Однако возможна и активация: например, кортизон активируется в кортизол, а преднизон — в преднизолон (оба вещества оказывают более сильное действие, чем исходные соединения). Имипрамин (депрессант) превращается в десметилимипрамин (антидепрессант). С другой стороны, реакции 1-й фазы могут превратить нетоксичное соединение в токсичное, например при метаболизме изониазида и ацетаминофена. Подобным же образом некоторые канцерогены могут активироваться при образовании в печени высокореактивных эпоксидных промежуточных продуктов, однако другие канцерогены детоксици-руются.
Ферменты, участвующие в реакциях 1-й фазы, особенно в системе цитохрома Р-450, могут индуцироваться этанолом, барбитуратами, галоперидолом и глютети-мидом. Наоборот, микросомальные ферменты печени могут ингибироваться такими веществами, как хлорамфеникол (левомицетин), циметидин, дисульфирам, декс-тропропоксифен, аллопуринол и, как это ни странно, этанол. Сочетанное применение двух препаратов, метаболизируемых одним и тем же микросомальным ферментом, может привести к модификации, усилению или снижению фармакологического эффекта одного из них или того и другого. Активность реакций 1-й фазы может также изменяться с возрастом.
Реакции 2-й фазы могут следовать за реакциями 1-й фазы либо протекают независимо от них. Они заключаются в превращении веществ в их глюкуро-нидные, сульфатные, ацетиловые, тауриновые или глициновые производные. В результате липофильные субстанции превращаются в водорастворимые производные и могут быть выведены с желчью или мочой. Конъюгация, катализируемая микросомальными УДФ-глюкуронилтрансферазами с образованием глюкуронидных производных, относится к числу самых распространенных реакций 2-й фазы. Вообще конъюгаты растворяются легче исходных соединений и фармакологически неактивны.
Следует помнить, что при хронических болезнях печени нарушения в ней процессов усвоения, детоксикации и выведении определенных лекарственных средств выражены в разной степени. Портокавальное шунтирование крови может обусловить снижение эффекта первого прохождения препаратов, абсорбируемых в кишечнике. При циррозе изменение внутрипеченочной гемодинамики вследствие нарушения архитектоники печени также может сопровождаться снижением клиренса препаратов. Гипоальбуминемия позволяет связанным с альбумином препаратам повысить концентрацию их несвязанной формы в крови и внеклеточных пространствах. Это может сопровождаться усилением активности этих лекарственных средств. Весьма важно, что уменьшение количества функций микросомальных ферментов, принимающих участие в реакциях 1-й и 2-й фаз, замедляет уювень инактивации и удаления лекарственных веществ. К препаратам, клиренс ксторых может снизиться при болезнях печени, относятся противосудорожные (фенитоин, фенобарбитал), противовоспалительные (ацетаминофен, фенилбутазон, кортикосте-роиды), слабые транквилизаторы, вещества, активирующие работу сердца (лидо-каин, хини дин, пропранолол) и антибиотики (нафциллин, хлорамфеникол, тетра-циклины, клиндамицин, триметроприм, рифампицин, пиразинамид). В результате уменьшается доза и сужается диапазон между терапевтической и токсической дозой. В будущем тест на клиренс аминопирина позволит оценивать степень повреждения процессов детоксикации у отдельных больных. Этот тест заключается в том, что введенный перорально ''С-аминопирин абсорбируется из кишечника и метаболизируется печеночной системой цитохрома Р-450 с высвобождением мСО.., уровень которого можно легко измерить в выдыхаемом воздухе. При повреждении клеток печени уровень 14С02 снижается. Наконец, при хронических болезнях печени может изменяться фармакологический эффект препаратов в дополнение к изменениям их фармакокинетики или независимо от них, например повышение чувствительности центральной нервной системы к опиатам и другим седативным средствам.
Трудности безопасного использования фармакологических средств при острых и хронических болезнях печени подчеркиваются частотой печеночной комы, про­воцируемой бензодиазепинами. Очень сложно по клиническим признакам определить, объясняются ли возбуждение, помутнение сознания и изменение поведения ранней печеночной энцефалопатией или же сочетанным использованием бен-зодиазепинов, опиатов, барбитуратов и других депрессантов. Следует признать, что у лиц с болезнями печени клиренс лекарственных веществ широко варьирует. хотя его средние значения могут помочь определить начальную дозу и откорриги-ровать ее в дальнейшем с учетом индивидуальных особенностей организма больного для достижения необходимых концентраций препарата в плазме.
В механизм гепатотоксического действия некоторых препаратов, возможно, включены те же пути обмена, по которым осуществляется детоксикация лекарственных веществ в норме. Особенно иллюстративен в этом отношении механизм токсичности ацетаминофена. Последний метаболизируется и детоксицируется печеночной системой оксигеназы со смешанными функциями. Однако одним из промежуточных продуктов является сильный свободный радикал (по некоторым утверждениям, это метаболит N-ацетилимидохинон), который способен инакти-вировать многие ферменты и белки путем необратимого связывания с их сульф-гадрильными группами. В норме это взаимодействие можно предотвратить восстановленным глутатионом. На фоне избыточного количества свободного радикала ацетаминофена (например, в результате передозировки или болезни печени) уровень глутатиона и гепатоцитов быстро снижается, а избыток свободных радикалов может способствовать инактивации клеточных белков и распространенному ге-патоцеллюлярному некрозу. В случае передозировки ацетаминофена часто бывает достаточно немедленно ввести сульфгидрильные группы в форме N-ацетилцистеина.

 

Материалы, представленные на сайте, служат лишь для ознакомления и не могут являться руководством для самостоятельной диагностики и лечения.