PostHeaderIcon Дифференцировка Т- и В-клеток

Болезни иммунной системы - Недостаточность иммунной системы

Формы функциональной недостаточности, наблюдающиеся как при врожденном, так и при приобретенном иммунодефиците, обусловлены дефектами в различных точках пути дифференциации иммунокомпетентных клеток. Поэтому здесь кратко представлены сведения об особенностях развития и дифференциации Т- и В-клеток, необходимые для анализа природы иммунной недостаточности.
Субпопуляция гемопоэтических стволовых клеток может приобретать ограниченную лимфоидную дифференциацию до миграции в тимус (вилочковую железу), где генерируются Т-клетки, или до перехода в фетальную печень или взрослый костный мозг, где начинается развитие В-клеток. Именно центральные лимфоидные ткани ответственны за клональное разнообразие характеристик иммунной системы. Каждый Т- или В-лимфоцит способен экспрессировать поверхностные рецепторные молекулы уникальной специфичности для антигенов. Рецепторы В-лимфоцитов представлены молекулами иммуноглобулинов, которые образованы парами тяжелых и легких цепей х- или Я-типов.
Т-клеточные рецепторы являются молекулами клеточной поверхности и обладают антигенсвязывающей специфичностью. Т-клеточный рецептор состоит из двух полипептидных цепей, и и р. Семейство (5-цепи локализовано на хромосоме 7 и ввключает Vp, Dp, Jp локусы минигенов. Семейство а-цепи на хромосоме 14 аналогичным образом включает гены Vu, D,„ Iu и Cu.
Генетическая стратегия создания функциональных генных комплексов, коди­рующих антигенные рецепторы, близка для Т- и В-клеток. Например, ген вариа­бельной области тяжелой цепи иммуноглобулина формируется путем рекомбина­ции геноа Vh, D и Jh и делеции промежуточной ДНК для создания целостной коди­рующей структуры, которая затем транскрибируется вместе с ближайшим геном Сн. Гены легкой цепи формируются путем рекомбинации V—J или в х- или А-генных локусах. Vp-ген также состоит из рекомбинированного набора генов Vp, Dp и Jp, которые формируют целостную кодирующую структуру, которую Т-клетка транскрибирует одновременно с ближайшим геном Ср. Поскольку имеет­ся большое число различных генов V, D и J, они могут объединяться в различных комбинациях и кодировать множество рецепторных молекул, обладающих разными антигенсвязывающими специфичностями.
Для создания клонового разнообразия требуется клеточная пролиферация, так, чтобы каждая из разных рецепторных специфичностей, закодированных в геноме, могла бы быть уникально экспрессирована в индивидуальных клетках. Клон состоит из всех клеток, которые экспрессируют идентичные антигенсвяг зывающие рецепторы. Число В-клеточных клонов составляет 10—100 млн. Клон Т-клеток также весьма значителен, однако меньше, чем для В-клеточной популяции. Процесс развития клона не зависит от антигенов и отражает генетически программируемую последовательность дифференциации, аналогичную той, которая наблюдается при первичном эритропоэзе и миелопоэзе. Эта фаза, обозначаемая как первичная дифференцировка, начинается у человека в период внутриутробного развития и продолжается, вероятно, всю жизнь.
Наиболее примитивная морфологически идентифицируемая клетка в В-линии называется пре-В-клеткой. Эти клетки претерпевают продуктивную VhD Jh рекомбинацию и экспрессируют цитоплазматические ц-цепи (тяжелая цепь IgM). Поскольку рекомбинации гена легкой цепи на этой стадии не происходит, пре-В-клетки не имеют мембрано-связанных иммуноглобулиновых рецепторов, которые характерны для В-лимфоцитов. Пре-В-клетки впервые генерируются в печени плода, а у взрослого человека образуются только в костном мозге. Пре-В-клетки быстро пролиферируют и после прохождения продуктивной рекомбинации генов легкой цепи VJ дают потомство незрелых В-лимфоцитов, которые экспрессируют поверхностные IgM-рецепторы и редко делятся. Юные В-лимфоциты отличаются от своих более зрелых двойников (копий) важной физиологической характеристикой: они чрезвычайно подвержены инактивации при связывании их рецепторов с антигеном. Этот феномен почти наверняка представляет важный механизм формирования толерантности к собственным антигенам.
Динамическая последовательность экспрессии разнообразных классов имму­ноглобулинов человеческими В-лимфоцитами начинается с экспрессии IgM. Экс­прессия IgD на IgM-несущих клетках появляется позже. Лимфоциты, коммити-рованные на синтез IgG, IgA и IgE, происходят из IgM-несущих предшественников посредством генетического механизма переключения. Каждому из генов константной области тяжелой цепи, за исключением Сл, предшествует область включения, состоящая из повторяющихся нуклеотидных последовательностей. Включение тяжелой цепи происходит посредством соединения области включения ц с областью включения перед последующим геном тяжелой цепи с его дальнейшей экспрессией.
В Т-клетках также происходят последовательные рекомбинации семейста минигенов, кодирующих их антигенные рецепторы.
Первоначально пре-Т-клетки, начинающие движение по пути дифференциров-ки в тимусе, рекомбинируют каждый из Vp, Dp и Jp генов, что предшествует экспрессии полной цепи. На поздней стадии дифференцировки сходные рекомбинации осуществляются в семействе гена а-цепи, и затем законченная молекула антигенного рецептора, состоящая из и- и 5-цепи, экспрессируется на клеточной поверхности незрелой Т-клетки.
Экспрессия группы антигенов в процессе дифференцировки и определение их реактивности с помощью моноклональных антител стали мощным инструментом в изучении динамических отношений Т- и В-лимфоцитов в процессе их развития. Все иммунокомпетентные Т-клетки экспрессируют молекулы ТЗ или Leu4, которые образуют функциональный комплекс с молекулами антигенного рецептора на клеточной поверхности. Разграничение двух независимых комплектов Т-лимфоцитов имеет большое клиническое значение. Т-клетки, несущие маркеры Т4 или Leu3, составляют примерно 70 % от общего числа Т-клеток и выполняют функцию хелпериидукторных клеток, необходимых для проявления эффекторных функций как Т-, так и В-клеток. Т8~ (или Leu2T) лимфоциты, составляющие 20—30 % от общего числа циркулирующих Т-клеток, выполняют функцию угнетения иммунных ответов и опосредуют цитотоксические реакции. Остановка развития или функциональная недостаточность той или другой из этих субпопуляций Т-клеток может приводить к иммунодефициту или аутоиммунным болезням.
Помимо генерирования Т-клеток, тимус, вероятно, секретирует гормональные продукты, которые регулируют созревание клеток в периферических лимфоидных тканях, — тимозин или тимопоэтин. Недостаточность этих факторов обу­словливает некоторые иммунодефициты.
События, относящиеся ко вторичной дифференцировке, следуют за стимуляцией антигеном специфических клонов лимфоцитов. Эти процессы сино­нимичны иммунному ответу. При рассмотрении иммунодефицитов особенно важно оценивать кооперативные взаимодействия среди макрофагов, Т-и В-клеток. В-лимфоциты могут пролиферировать после взаимодействия с тимусзависимыми антигенами без помощи Т-клеток и могут также дифференцироваться до IgM-секретирующих плазматических клеток при стимуляции тимуснезависимыми антигенами, такими как полисахариды. Однако для продукции нормальных количеств антител, особенно классов IgA и IgG, требуется кооперативное взаимодействие Т-клеток.
Дифференцировка Т- или В-клеток может быть остановлена на первичной или вторичной стадиях. Отражением комплексных клеточных взаимодействий, вовлеченных в иммунные ответы, и центрального места, занимаемого Т-лимфоцитами, служит тот факт, что иммунные дефициты, вовлекающие Т-клетки, обычно сопряжены также с изменением функции В-клеток. И наоборот, иммунодефициты, первично проявляющиеся неспособностью продуцировать антитела, могут быть обусловлены Т-клеточными дефектами, не сопряженными с отклонениями в клеточно-опосредованном иммунитете.

 

Материалы, представленные на сайте, служат лишь для ознакомления и не могут являться руководством для самостоятельной диагностики и лечения.